Gargamel (Hank Azaria) e seu gato Cruel enfim encontram onde fica a pacata vila encantada dos Smurfs, graças a um descuido de Desastrado (Anton Yelchin). Eles invadem o local, o que provoca uma debandada dos Smurfs. Desastrado segue o caminho errado e, devido a ser noite de lua azul, se vê diante de um portal mágico. Ele, Papai Smurf (Jonathan Winters), Smurfette (Katy Perry), Gênio (Fred Armisen), Ranzinza (George Lopez) e Corajoso (Alan Cumming) entram no portal, para escapar das garras de Gargamel. O sexteto se vê em plena Nova York, um mundo desconhecido e bem diferente do que estão acostumados. Como Gargamel os segue eles acabam se separando, com Desastrado indo parar em uma caixa, levada por Patrick (Neil Patrick Harris) para sua casa. É o suficiente para que os demais Smurfs o sigam, no intuito de resgatar o amigo.
