Jonathan "Jon" Smith (Stephen Dorff) é um ex-agente secreto que é especialista em doenças contagiosas. Ele volta à ativa trabalhando para a Covert One, uma agência de inteligência que oficialmente não existe e é voltada para o combate ao terrorismo. Sua volta começou a se delinear quando 3 soldados americanos, que estiveram no Afeganistão, morreram em razão de terem contraído um vírus hemorrágico. Em razão dos soldados estarem distantes um dos outros, o Instituto de Pesquisas Médicas para Doenças Infecciosas do Exército dos Estados Unidos (USAMRIID) crê que algum grupo foi o responsável por estas infecções fatais. Mas isto ainda não tinha feito Jon voltar a ação, o que só acontece quando sua noiva, a médica Sophie Amsden (Sophia Myles), que examinava os corpos, sucumbe da mesma doença. Jon encontra evidências que a morte dela não foi acidental, ou seja, que a pandemia fora planejada. Paralelamente a presidenta (Anjelica Huston) tenta controlar a situação, temendo que sua administração seja culpada pela pandemia. Desta forma ordena que evidências do Cimitarra, um programa secreto de armas biológicas, sejam destruídas, mas descobre que o programa está comprometido, pois o vírus foi parar no mercado negro e está nas mãos de terroristas. Jon e outros membros da Covert One tentam achar a agente Rachel Russell (Mira Sorvino), que desapareceu após secretamente comprar o vírus, mas algo saiu e dois homens foram mortos. Jon vai para o Afeganistão e, correndo contra o tempo, tenta evitar que outros morram, pois o vírus se espalha no dobro da velocidade prevista e os corpos não param de chegar.
