Holy Spider acompanha a aterrorizante história real de um dos serial killers mais temidos do Irã que atuou entre os anos de 2000 e 2001. Saee Hanaei, conhecido como "Spider Killer" embarca em uma jornada "espiritual" onde está convicto que tem que limpar a cidade iraniana, Mashhad, da corrupção e imoralidade que, segundo ele, as prostitutas da cidade fazem para "sujar" a cidade. Após matar 16 mulheres que trabalham com sexo, ele fica cada vez mais desesperado com a falta de interesse do público da cidade com sua "missão divina". É então que a jornalista Arezoo Rahimi vai para a cidade para investigar os assassinatos.
