Zed (Jack Black) é um caçador e Oh (Michael Cera) tem como tarefa colher frutas. Eles vivem na era pré-histórica e são grandes amigos. Um dia, Zed resolve comer um fruto da árvore da sabedoria e acaba banido de sua tribo. Oh resolve acompanhá-lo. Em suas andanças a dupla encontra Caim (David Cross) e Adão (Harold Ramis), impede Abraão (Hank Azaria) de matar Isaac (Christopher Mintz-Plasse) e chega à cidade de Sodoma, onde descobre que os integrantes de sua tribo são mantidos como escravos. Determinados a salvar as mulheres que amam, Maya (June Diane) e Eema (Juno Temple), Zed e Oh resolvem arriscar suas vidas no resgate.
