Alvin (Justin Long), Simon (Matthew Gray Gubler) e Theodore (Jesse McCartney) são astros mundialmente conhecidos. Apesar disto, continuam vivendo com Dave (Jason Lee), que lhes deu abrigo e os levou à Jett Records. Durante um show em Paris, um acidente faz com que Dave se machuque seriamente, tendo que permanecer um longo período no hospital. Ele pede que sua tia Jackie (Kathryn Joosten) cuide deles neste período, já que os esquilos precisam retornar aos Estados Unidos. Só que a tia também sofre um acidente, o que faz com que o trio fique sob os cuidados de Toby (Zachary Levi), sobrinho dela que é aficcionado por videogame. Toby é o responsável por levar os esquilos até a escola, uma experiência nova para eles. Lá eles enfrentam dificuldades de ambientação, até que as habilidades em segurar a bola fazem com que Alvin se aproxime dos garotos mais populares. Isto gera um racha entre os irmãos, já que Simon e Theodore não suportam os novos amigos de Alvin. Paralelamente, Ian (David Cross), o antigo empresário dos esquilos, encontra uma nova chance de voltar ao sucesso com as Esquiletes, um grupo feminino formado por Britney (Christina Applegate), Jeanette (Anna Faris) e Eleanor (Amy Poehler).
